Отчет о влиянии "Флараксина" на эндотоксикоз при распространенном гормон-рефракторном раке простаты

Журнал: Материалы I съезда онкоурологов Белоруссии (25-27 октября 2006, Минск, Т.?, с.122-230).

В.В.Россихин, П.Г.Осипов, Г.П.Осипов

Харьковская медицинская академия последипломного образования*, Харьков, Украина, Белгородская городская больница №1**, Белгород, Россия.

Проблема лечения больных распространенным гормон рефрактерным раком простаты (РГРРП) до сих пор остается одной из нерешенных в онкоурологии, что объясняется высокой летальностью. Установлено, что основной причиной смерти больных с этой патологией является эндотоксикоз (Алaферьев П.Г, Бондарь А.А., Шесопалов В.А, 2005; Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В и др., 2002; Бардычев М.С, Пасов В.В. и др., 2006).

При распространенном раке простаты (T4NхMх) (лечение рака простаты) возникают дисфункции многих органов и систем, ведущие к выраженным расстройствам многих компонентов гомеостаза, развитию эндогенной интоксикации (А.С. Петров С.Б., Велиев Е.И., 2002; Cuesta M.A. et al., 1991). Как известно, природа эндотоксикоза многообразна. Этиология ее может быть микробной и энзимной. В то же время она может быть обусловлена промежуточными продуктами метаболизма (Федоровский Н.М., Гостищев В.К., Полиров А.А.. 1998; Ягмур Б.Э., Волицкая Н.В., 2002;).

В патогенезе эндогенной интоксикации большое значение имеют мембранодеструктивные явления, которые во многом зависят от активизации перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне вторичной иммунодепрессии (Устинов В.В., 2000). В связи с этим становится очевидным, что для предупреждения прогрессирования эндогенной интоксикации необходима комплексная терапия, способная тормозить свободно-радикальные реакции и моделировать иммунные реакции. В качестве тестируемого препарата нами выбран препарат «Флараксин», который, как известно, обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным эффектом.

Материалы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения за 31 больными РРП, возрастом от 58 до 69 лет, страдающие эндотоксикозом и выраженным болевым синдромом разделенные на две группы. В первой (контрольной) группе (15 человек) больные рефракторным раком простаты (РРП) получали традиционное лечение, включающее, дезинтоксикационную терапию, династат (парекоксиб натрия) (40 мг 2р.в/д в\в), «Гидрокортизон» + «Кетоконазол» (при условии снятия флутамида) и другие виды терапии.

В исследуемой группе (16 человек) в комплексное лечение включены ежедневные внутримышечные инъекции раствора «Флараксина» по 5,0 мл. При этом использовали принцип векторной терапии, при которой иммуномодулятор-антиоксидант «Флараксин» применяли совместно с анальгетиком династат. Конъюгат готовили непосредственно перед введением. Во флакон с 200-300 мл физиологического раствора вводили 5 мл раствора «Флараксина», 2 мл (40 мг) династата вводили внутривенно, капельно ежедневно.

Средний курс терапии составил 12 - 16 введений препарата - до клинически выраженного улучшения состояния больного.

Методы исследования

Выраженность эндогенной интоксикации оценивали по гидрофильным (молекулам средней массы, ТБК-активным продуктам) и гидрофобным (резерв связывающей способности альбумина, индекс токсичности плазмы по альбумину) продуктам.

Для характеристики физико-химических свойств альбумина определяли эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 "Зонд". Затем рассчитывали резерв связывания альбумина и индекс токсичности плазмы (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994).

Содержание в плазме молекул средней массы определяем спектрофотометрическим методом по наличию максимума поглощения при длине волны 250 и 283 нм (Михайлович В.А., Марусанов В.Е., Бичун А.Б., Доманская И.А. 1993).

Интенсивность ПОЛ определяли по накоплению малонового диальдегида в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Егоров Д.Ю., Козлов А.В., 1988). Диеновые конъюгаты определяли спектрофото-метрическим методом по наличию максимумов поглощения при длине волны соответственно 232нм и 275нм (Ганстон Ф.Д., 1986);

Результаты исследования

Исследования больных, которым проведена традиционная фармакотерапия (контрольная группа), показали, что при распространенном гормон рефрактерном раке простаты (РГРРП) наблюдается выраженная эндогенная интоксикация, которая продолжала нарастать во времени.

Установлено, что эффективная концентрация альбумина при РГРРП изменялась: составляя при начале терапии 58,3 % от нормы, к 8-м суткам оставалась уменьшенной по отношению к норме на 47,4 %, к 12-м суткам - ниже исходного уровня на 40,2 % (р<0,05).

У больных РГРРП повышался индекс токсичности плазмы. В момент начала лечения значение этого показателя было увеличено по сравнению с нормой на 135 %. Спустя 8 суток от начала лечения индекс токсичности по сравнению с исходом возрастал более почти в 2 раза, к 12 суткам - в 2,5 раза (р<0,01).

При анализе содержания молекул средней массы (254 и 280 нм) установлено, что в начале лечения больных содержание их увеличивалось соответственно на 75 и 105% (р<0,05), спустя 8 суток - на 130 и 115% (р<0,01), а через 12 суток - на 87 и 77% (р<0,05) соответственно.

Клинические наблюдения показали, что у больных РГРРП в плазме крови наблюдается интенсификация процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ). Установлено, что содержание диеновых конъюгатов по сравнению с исходным уровнем было увеличено на 65 % (р<0,001), а ТБК-активных продуктов - на 115 % (р<0,001). Через 8 суток лечения уровень диеновых конъюгатов по сравнению с нормой возрос на 110 % (р<0,001), а ТБК-реагирующих продуктов - на 190 % (р<0,001), через 12 суток - соответственно на 95 % (р<0,001) и 80 % (р<0,05).

Исследования во второй группе больных показали, что включение в комплексную терапию конъюгата «Флараксин-Династат» приводило к изменению выраженности синдрома эндогенной интоксикации. Оказалось, что под влиянием тестируемого лекарственного конъюгата эффективная концентрация альбумина в крови через двое суток от начала лечения по сравнению с контролем повышалась на 16% (р>0,05), через 8 суток - на 21% (р<0,05), а к 12-м суткам она возрастала на 39% (р<0,05). Однако следует отметить, что при такой терапии эффективная концентрация альбумина на всех этапах наблюдения была достоверно ниже исходного уровня - соответственно на 46, 48 и 24 % (р<0,05).

Резерв связывающей способности альбумина под влиянием «Флараксина-Династата» по сравнению с контролем возрастал: через 5 суток от начала лечения - на 25,1 % (р<0,05), через 8 - на 29 % (р<0,05), а через 12 суток - на 25 % (р<0,05). По сравнению с исходом резерв связывающей способности альбумина в первые 12 суток от начала терапии сохранялся пониженным.

Изменялся также индекс токсичности плазмы. Через сутки лечения значение этого показателя по сравнению с контролем уменьшалось на 29% (р<0,05), через восемь - на 32% (р<0,05), а через 12 суток - на 42% (р<0,05). По сравнению с нормой индекс токсичности на всех этапах наблюдения сохранялся повышенным.

Исследованиями установлено, что концентрация молекул средней массы под влиянием «Флараксин-Династат» уменьшалась: через 5 суток лечения по сравнению с контролем - соответственно на 17 и 10 % (р<0,05), через восемь - на 11 и 16% (р<0,05), а через 12 суток на 23 и 31% (р<0,05). Через 5 суток лечения по сравнению с исходным значением их содержание сохранялось повышенным соответственно на 79 и 89% (р<0,05), через восемь - на 73 и 61% (р<0,05). Через 12 суток уровень среднемолекулярных пептидов, регистрированных при первой длине волны (254 нм), был выше исхода на 32% (р<0,05), при второй (280 нм) приближался к первоначальному уровню.

Через 5 суток после начала лечения больных распространенным гормон рефрактерным раком простаты (РГРРП) на фоне применения «Флараксина-Династата» содержание диеновых конъюгатов в плазме крови было выше исхода на 83% (р<0,001), уровень МДА - на 95% (р<0,001). Спустя 8 суток количество диеновых конъюгатов было выше нормы на 80% (р<0,001), содержание МДА - на 65% (р<0,01). Через 12 суток содержание ДК сохранялось повышенным на 46% (р<0,001), а МДА - на 28% (р<0,05).

Следует отметить, что по сравнению с контрольными данными (1-я группа) под влиянием «Флараксина-Династата» наблюдалось существенное (на 29%) снижение уровня диеновых конъюгатов в плазме крови через 8 суток лечения. Отчетливое влияние конъюгата на содержание ТБК-активных продуктов в плазме крови прослеживалось на всех этапах. Снижение их по сравнению с контролем было соответственно на 18, 15 и 21% (р<0,05).

Кроме отмеченных эффектов, все пациенты отмечали уменьшение болевого синдрома, что позволило у всех пациентов, принимавших апиоиды, снизить количество потребляемых наркотиков.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что конъюгат «Флараксин-Династат» при РГРРП обладает способностью корригировать явления эндогенной интоксикации. Видимо, одним из механизмов уменьшения выраженности эндотоксемии при РГРРП лежит его способность восстанавливать морфо-функциональное состояние гепатоцитов. Об этом свидетельствует повышение альбумин синтезирующей и детоксикационной их функции. Немаловажное значение в уменьшении выраженности канцеро-эндотоксикоза имеет эффект конъюгата «Флараксин-Династат» тормозить свободно-радикальные реакции перекисного окисления липидов, тем самым обуславливая цитопротекторное действие.

Выводы

Важным эффектом конъюгата «Флараксин-Династат» при распространенном гормон рефрактерном раке простаты (РГРРП) является способность уменьшать уровень эндогенной интоксикации, о чем свидетельствует снижение содержания гидрофобных и гидрофильных токсических продуктов метаболизма.

Характерной особенностью действия конъюгата «Флараксин-Династат» в коррекции токсемии является восстановление детоксикационной функции печени, о чем свидетельствуют достоверное повышение эффективной концентрации альбумина и снижение уровня средне молекулярных пептидов, метаболизм которых в основном связан с функцией органа.

Одним из механизмов уменьшения выраженности хирургического эндотоксикоза при применении конъюгата «Флараксин-Династат» является способность уменьшать активность свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и фосфолипазы А2, тем самым обусловливая мембрано-протекторное действие для клеток органов-мишеней.

Список литературы

1. Алaферьев П.Г, Бондарь А.А., Шесопалов В.А. Клинико-демографические особенности рака предстательной железы Сибирский медицинский журнал., Изд-во: Новосиб. Мед.Ун-т, №3, 2005., с.42-47.
2. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., мармилов Т.В., Калинин С.А. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы//Материалы X Юбилейной научно-практической конференции «Рак предстательной железы» ., 23-24 мая., 2002., Харьков., 2002., с.211-216
3. Бардычев М.С., Пасов В.В., Курпешева А.К., Терехов О.В., Ниязов Ж.М., Бардычев Д.М. Совремиенная гормонотерапия распространенных форм рака предстательной железы//Оккология., №2, 2006., с.54-59.
4. Петров С.Б., Велиев Е.И.Лечение местно распространенного и дисснирированного рака предстательной железы//Материалы X Юбилейной научно-практической конференции «Рак предстательной железы» ., 23-24 мая., 2002., Харьков., 2002., с.126-132
5. Cuesta M.A., Doblas M., Castaneda L. Sequential abdominal and Retro abdominal Reexplorations with Zipper Technique // World. J. Surg. 1991. Vol.15. P. 74- 80.
6. Федоровский Н.М., Гостищев В.К., Полиров А.А. Детоксикация плазмы кро-ви гипохлоритом натрия. Критерии реинфузии // Анестезиология и реаниматология. 1998. N. 6. С. 43-45.
7. Ягмур Б.Э., Волицкая Н.В. Лечение рака предстательной железы – желания и возможности//Материалы X Юбилейной научно-практической конференции «Рак предстательной железы» ., 23-24 мая., 2002., Харьков., 2002., с243-245
8. Устинов В.В. Эндогенная интоксикация в патогенезе поздних стадий ракового процесса: Автореф. дис. докт.биол.наук. М., 2000. 31 с
9. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. Альбумины сыворотки крови в клинической медицине. М., 1994.
10. Егоров Д.Ю., Козлов А.В. Природа продуктов ПОЛ, определяемая в сыворот-ке крови по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой. М. 1988. С.3-13. Деп. в ВИНИТИ. 30.08.88. N6766-В88.
11. Михайлович В.А., Марусанов В.Е., Бичун А.Б., Доманская И.А. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов - оптимальные критерии тяжести эндогенной интоксикации. // Анестезиология и реаниматология. 1993. № 5. С. 66-69.
12. Ганстон Ф.Д. Химия и биохимия липидов /Общая органическая химия. Т.11. Липиды, углеводы, макромолекулы, синтез /Под ред. Е. Хаслама. М.: Химия. 1986. С.12-126.

Авторы

Россихин Василий Вячеславович, д.м.н., профессор, кафедра урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования и кафедры БиоТехнологии НТУ ХПИ, председатель харьковского отдела ассоциации урологов Украины.

Осипов Павел Георгиевич – Врач-уролог, соискатель каф. Урологии ХМАПО

Осипов Георгий Павлович – зав. Урологическим отделением Белгородской городской больницы

Контактный адрес

61146, Украина, г. Харьков
ул. Героев Труда д. 38, кв.61
Россихин Василий Вячеславович
Тел. Раб: 737-71-34
Тел. Дом: 768-86-57
E-mail: rossikhin@rambler.ru