Комбинация Флараксина, Бета-лейкина и Доксорубицина в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы

Журнал: Сборник научных трудов, по материалам Международной Научно-Практической Конференции «Современные направления теоретических и прикладных исследований», 15-25 марта, Т.21, Химия, Биология, Медицина, ветеринария и фармацевтика, Одесса, стр.53-55.

В.В.Россихин – докт.мед.наук
1Харьковская медицинская академия последипломного образования*, Украина

Более подробно о лечении рака предстательной железы

Реферат

Обнаружено наличие генопротекторных свойств у противоопухолевого препарата растительного происхождения "Флараксин" в условиях повреждения ядерного хроматина печени крыс тетрахлорметаном. По крайней мере частично данный эффект обусловлен антиоксидантными свойствами препарата, что выражается в нормализации течения реакций переокисления липидов во фракциях транскрипционно активного и репрессированного хроматина. Некоторая коррекция структурно-функциональных свойств, хроматина, в условиях повреждения тетрахлорметаном, по всей вероятности, реализуется в результате связывания «Флараксина» с функционально неодинаковыми участками хроматина, причем характер взаимодействия различен для данных участков. Если в транскрипционно активной фракции взаимодействие обусловлено связыванием препарата главным образом с белками хроматина, то в репрессированном хроматине - с ДНК. Образование подобных комплексов «Флараксина» с компонентами хроматина не препятствует реализации генетической информации, однако предохраняет хроматин от повреждения свободными радикалами кислорода и тетрахлорметана.

Основным способом лечения гормоночувствительных форм рака предстательной железы остается гормональная терапия, однако наиболее сложной проблемой является гормонорезистентность которая по данным разных авторов состовляет 15-20% случаев имеет место при первичном выявлении опухоли, а после 2х лет непрерывной гормональной терапии в 95% случаев.

Нами проведены пилотные исследования по изучению эффективности комбинации антиатрациклинового антибиотика «Доксирубицина», рекомбинатного интерлейкина 1 (бета-лейкин) и «Флараксина» в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы. Согластно экспериментальным анным эти препараты потенцируют действие друг друга. Кроме того, совместное применение иммунотропного цитопротектора и химиотерапевтического препарата должно снижать степень токсичности антибиотиков.

Целью исследования стала оценка эффективности лечения гормонорезистентного рака предстательной железы при использовании комбинации «Бета-лейкина» (интерлейкин 1) и «Доксирубицина», а также возможность снижения выраженности побочных эффектов «Флараксином». Исследования проводились на 22 пациентах с гормонорезистентным раком предстательной железы 3 и 4 стадии. До начала химиотерапии 9 больных получали «Андрокур-Депо» по 300мг внутримышечно 1 раз в неделю в течение нескольких лет или «Флюцином» по 250мг, 3 раза в сутки внутрь. В анамнезе у всех больных имело место билатеральная орхидектомия и лучевая терапия на область предстательной железы и региональных лимфатических узлов. Критерием начала химиотерапии служило неконтролируемое повышение уровня ПСА на фоне продолжающейся терапии антиандрогенами, т.е. при констатации факта гормонорезистентности или в случаях отсутствия эффекта от проведенной до этого лучевой терапии.

Больным проводилось 3 цикла химиотерапии «Доксирубицином» в дозе 30 мг/м2 внутривенно, капельно, с интервалом в 3 недели. Бета-лейкин (рекомбинантный интерлейкин 1) вводился у 8 пациентов внутривенно, капельно, по 400 нг/м2 в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и у 14 пациентов подкожно в область верхней трети плеча в дозе 200 нг в сутки в течение 5 дней после каждой химиотерапии. 6 пациентов дополнительно получали «Преднизолон» по 5 мг 2 раза в сутки. Все пациенты получали через день внутривенные инъекции «Флараксина» №8 и «Свечи с Флараксином» per rectum №15.

Критериями эффективности лечения служили: падение уровня ПСА, улучшение самочувствия, уменьшение или исчезновение болевого синдрома обусловленного метастазами.

На момент начала химиотерапии средний уровень ПСА составлял 28-35 мг/мл. После 3х циклов «Доксирубицина» ПСА снизился в среднем на 20 нг/мл и составлял 10±4 нг/мл у 6-ти пациентов. У 5-ти пациентов этой группы отмечалась нормализация уровня ПСА, причем все они дополнительно к основной схеме получали «Преднизалон» по 10 мг/сут. 12 человек отмечали уменьшение интенсивности болевого синдрома в костях обусловленного метастатическим поражением. У 2-х пациентов уровень ПСА не изменился. Субъективно они не отмечали существенное изменение общего состояния. Еще у 4-х пациентов на фоне проводимой терапии уровень ПСА стал повышаться. По данным рентгенологической картины и ттомографического обследования константировано прогрессирование заболевания у 4-х пациентов.

При применении «Бета-лейкинна» в качестве стимулятора гемопоэза и «Флараксина» как цитопротектора было отмечено, что ни у одного из пациентов уровень лейкоцитов не снижался ниже 2,6х109 /л у всех пациентов отмечено повышение температуры тела до 38-38,5°С на фоне лечения «бета-лейкина» в сочетании с «Флаарксином». Реакция купировалась при применении анальгетиков. Выраженность лихорадки также удавалось снизить при применении «бета-лейкина» подкожно, при чем это не сказывалось на эффективность применяемых схем.

По предварительным данным, совместное применение «Флараксина», «Доксирубицина» и «Бета-лейкина» позволяет получить клинический эффект более чем у половины больных, в то время как по литературным данным эффективность «Доксирубицина» (в виде моно- химиотерапии) находится в пределах 10-15%.

Эффект особенно выражен в группе пациентов, получивших дополнительно «Преднизолон». Следует особо отметить отсутствие во всей исследовательской группе пациентов проявлений кардиотоксических, гепатотоксических эффектов при выраженной лейкопении, что обусловлено протекторными свойствами «Флараксина» в сочетании с «Бета-лейкином». Таким образом совместное применение «Флараксина», «Доксирубицина» и «Бета-лейкина» приводит с одной стороны к потенцированию действия химиопрепарата, а с другой стороны снижает его токсический эффект. Наибольшим эффектом по предварительным данным обладает многокомпонентная схема в составе: «Флараксин», «Доксирубицин», «Бета-лейкин» и «Преднизолон». В этом случае «Флараксин» в сочетании с «Бета-лейкином» компенсирует иммунодепрессию вызванную «Преднизолоном», т.к. является первым звеном запускающим интерлейкиновый каскад в процессе иммунного ответа.

Материалы и методы

В кювету 10мл спектрофотометра СФ-26 вносили 2,0мл 0,15М натрий-карбонатного буфера с добавлением 3х10-4мл ЭДТА (рН 10), затем прибавляли растворы исследуемых препаратов. Реакцию начинали прибавлением 0,4мл 2,25х10-3М водного раствора адреналина. Исходный кристаллический адреналин растворяли в дистиллированной воде и доводили разбавленной хлороводородной кислотой до рН 2,25. Сначала определяли показатель экстинкции (Е1), отражающий скорость ингибирования аутоокисления адреналина, а затем показатель экстинкции (Е2), отражающий скорость аутоокисления адреналина в присутствии исследуемых препаратов. Реакцию проводили при температуре 35-36°С, в спектрофотометре СФ-26 при длине волны  - 480нм, время экстинкции – 3 мин. Антиокислительную активность исследуемых препаратов выражали в процентах ингибирования аутоокисления адреналина и вычисляли по формуле:

(E1-E2)/E1x100

Результаты и обсуждение

В данной работе для оценки антиоксидантной активности по ингибированию супероксид-радикала в реакции аутоокисления адреналина в адренохром нами использован препарат «Флараксин».

В качестве препаратов сравнения взят известный препарат антиоксидантного действия альфа-токоферол и диметилсульфоксид, являющийся одним из наиболее сильных реактиваторов супероксидазы, а также два хелатных соединения ртути: с цистеином (Меркурид Ц) и с метионином (Меркурид М).

Результаты исследования представлены в табл.

Таблица 1. Сравнительная антиокислительная активность препарата «Флараксин» и некоторых антиоксидантов (М±m; n=10)
Препарат	Концентрация, Мкмоль/мл	Оптическая плотность*, λ=480нм	Антиокислительная активность, %
Флараксин	-	0,018±0,01	85,7
Меркурид-Ц	-	0,07±0,01	8,8
Меркурид-М	-	0,07±0,01	7,8
Альфа-токоферол	2,5	0,018±0,01	5,3
Диметилсульфоксид	2,5	0,07±0,01	43,9
Контроль	-	0,019±0,02	-

Примечание. Различие достоверно по сравнению с контролем, р<0,001.

Анализ представленных данных позволяет говорить о наличии выраженной антиоксидантной активности у препарата «Флараксин». Причем эта активность значительно выше, чем у известного антиоксиданта альфа-токоферола и реактиватора супероксидцисмутазы диметилсульфоксида.

Список литературы

Бойцова Л.В. Изменения антиоксидантной системы глутатиона как показатель цитотоксического действия платидиама.
Дунаева В.В. , Беленичев И.Ф., Коваленко С.И. и др. Антирадикальная и интиокислительная активность производных 1, 2, 4 – триазола и хиназолина при ишемии головного мозга//Укр. биохим.журн. – 1996.т.68.-№1.С.100-103.
Зайцев В.Г., Закревский В.И. Защита клеток от экзогенных активных форм кислорода: методические подходы к изучению //Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии. Труды научной конференции, посвященной 100- летию кафедры биохимии. Санкт-Петербургского медицинского университета им.акад. И.П. Павлова. СПб.. 15-17октября 1998. – Т.2.-С.401-405.
Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике// Consilium medicum. – 2003.-Т.5-№9.

Авторы

Россихин Василий Вячеславович - доктор медицинских наук, профессор, кафедра урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования и кафедры БиоТехнологии НТУ ХПИ, председатель харьковского отдела ассоциации урологов Украины.

Контактный адрес

61146, Украина, г. Харьков
ул. Героев Труда д. 38, кв.61
Россихин Василий Вячеславович
Тел. Раб: 737-71-34
Тел. Дом: 768-86-57
E-mail: rossikhin@rambler.ru