Также прочтите статью Рак мозга и лечение

Лечение меланобластом различной локализации и стадии препаратом Флараксин

Киевский городской онкологический центр.
Кафедра онкологии Киевского медицинского института.

Цель клинического изучения

Определение оптимальных клинических доз, длительности введения, эффективности лечения, оценка токсичности. Исследование флараксина предоставленного Киевским НИИ фармакологии и токсикологии МЗ Украины, базируется на разрешении Фармакологической Комиссии МЗ Украины на I фазу клинических испытаний и инструкции по клиническому испытанию флараксина. В процессе изучения флараксина руководствовались методическими указаниями по первоначальному изучению новых противоопухолевых средств, одобренными Фармакологическим Комитетом МЗ СССР (М., 1975, с.84-97). В период до 15 июня 1991г. сотрудниками кафедры онкологии КМИ и I х.о. Киевского городского онкологического центра, при оказании консультативной помощи автора флараксина, врача-онколога Кулика И.А., пролечено и находится под наблюдением 30 больных с меланобластомами (МБЛ) с гистологическим подтверждением диагноза. Список больных представлен в табл.1, составленной по ф.1 методических указаний по первоначальному испытанию новых противоопухолевых препаратов.

Пролеченные больные с меланобластомами (МБЛ) и находящиеся под наблюдением - это мужчины и женщины в возрасте от 27 до 77 лет. Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл.2.

За динамикой роста опухолей следили путем ежедневного замера диаметров каждой опухоли в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, с последующим расчетом средних объемов опухолей для каждой группы на каждый срок.

Флараксин в терапевтических дозах не оказывает токсического влияния на кровь и кроветворение, печень, почки, ССС, легкие, ЖКТ. Его токсичность по существующей оценке ВОЗ соответствует 0 (нулю). Однако, следует отметить, что у больных, ранее получавших ПХТ, особенно в сочетании с лучевой терапией, иногда отмечаются тошнота и рвота.

Таблица 1. Форма1. (таблица требует доработки, часть данных потеряна) Киевский городской онкологический центр. Кафедра онкологии Киевского медицинского института. Список больных пролеченных препаратом ФЛАРАКСИН в порядке I фазы изучения с 8 июля 1990г.

№	Фамилия, инициалы, возраст	Пол	Диагноз	Общее состояние до лечения	Путь введения	Преоб. разовая доза	Длит. курса	Изменение формулы лейкоцитов и тромбоцитов	Побочные явления и осложнения	Терапевтический результат		Срок ремиссии после флараксина	Срок ра ти МБ (мес)
										Объективный	Субъект. и симет.
1	Примак Е.М.	ж.	МЛБ кожи лев.голени, опер.в 1986г.	1	в/в	2мг/кг	15 дней	Не отмечалось	До 8 введений усиливалась тяж. в теле	Полная регрессия опухолев. узлов	Больная стала активной	с 08. 1990г.	1
2	Хатункина В.В. 52года	ж.	МЛБ кожи лев.голени, МТС в пахо-вую область	3	в/в	2 мг/кг	1 курс 15дней, 2 курс 20дней	Не отмечалось	Не установлено	Полная регрессия пах.узлов опух.узлов	Удовл.	с 10. 02.91г.	1
3	Кошевич Г.Р. 56 лет	ж.	МБЛ межло-паточн. обл.	3	в/в	1,8 мг/кг	21 день	Без изменений	Раздр. лев. локтевой вены	Полная регрессия опухол. узла просветл. первичн. очага	Удовл.	с 20. 02.91г.	2
4	Джунковский А.В. 54 года	м.	МБЛ кожи спины, МТС в обе подмышечные обл.	3	в/в	2 мг/кг	18 дней	Не отмеч.	Не установлено	Регрессия опухол. до 60%	Удовл.	с 15. 02.91г.	С вич оча 6
5	Панченко И. 58 лет	м.	МБЛ кожи височной обл. МТС в лимфоузлы шеи	3	в/в	4 мг/кг 14 сут, 2 мг/кг 12 сут	После 14 введ. операция. В послеопер. периоде 12сут(24сут) + повт. через 1 мес. с имбибицией о/узла	по 10 введений на 0,8 тыс. ----------- стимуляц. на 1,5 тыс.	Не установлено	Регрес. опухоли свыше 60%	Удовл.	с 18. 02.91г.	С ви оч8(пн еоп
6	Коваленко В.Г. 48 лет	м.	МБЛ кожи левого пред. генерализ. форма МТС в легкие	3	в/в	2 мг/кг	I-й курс - 15с. через 3 нед. ----------- 2-й курс 20сут через 4 нед.+ интрагу-моральн.	не отмечено ----------- не отмечено реакция типа во-спален. и боль, к-рые прощли через 3 дня	Не установлено ----------- Не установлено	Регрес. опухол. узлов отдельн. полная регрес. В 3 остальн.до 50%	Удовл.	с 20. 12.90	В 1 опе В 1 нач ген за
7	Пилипенко Г.М. 40 лет	ж.	МБЛ кожи	3 1-й и 2-й курс 2-3-й курс с винкри-стином	в/в	Проведено 3 курса флараксина + 5 винкристина 2мг/кг	15 дней перерыв 3 нед., 20дней, перерыв, 1месяц, перерыв, 3нед., 20дней+ винкриснин	3-й курс ФЛАРАКСИН + винкристин, падение лейкоцитов до 3тыс.	Раздражение локтев. вен на 3-м курсе лечения	Полная регрес. шейного узла. После 2-го курса операц.	3-й курс флараксин + винкристин перенес. плохо	с 10. 10.90г.	С 19
8	Клининский К.И. 68 лет	м.	МБЛ кожи спины, МТС в обе подмышечные впадины	3	в/в	2 мг/кг	18 дней + операция	Стимулир. лейкоцитов на 1 тыс.	Не установлено	Регрессия МТС л/у до 60% + операц.	Самочувст. не изменено	С 15. 02.91г	6
9	Басов В.Н. 52 года	м.	Метастаз. МБЛ в обе подмышечные области	3	в/в	1,8 мг/кг	15 дней + операц. повторный курс	Стимуляция лейкоцитов на 5 тыс.	Не установлено	Регрессия МТС узлов до 60%	Самочувств. не изменено	С 23. 01.91г.	7
10	Лесник Г.В. 36 лет	ж.	МБЛ надкл. обл. МТС в селезенку и н/челюстн. сустав	3	в/в	1-й курс 4 мг/кг ----------- 2-й курс 2 мг/кг	----------- апрель	Снижение лейкоцит. с 9 тыс. до 5 тыс. ----------- без изм.	Не уста-новлено -----------	Стабилиз. процесса ----------- Стабилиз. процесса	Уменьш. боли в сусав. ----------- Прошли боли в жевател. суставе	С 27. 02.97г.	7
11	Петренко А.П. 41 год	м.	МБЛ ушной ра-ковины, МТС в л/узлы шеи	3	в/в	2 мг/кг суммар-ная 3000 мг + операц.	20 дней + операц.	Без изменений	Раздражение левой локтев. вены	Регрес. опухолев. узлов 30%	Лечение перенес удовлет	С 6. 10.90г.	6
12	Козерог Е.Т. 71 год	м.	МБЛ кожи за-тылка, МТС в л/узлы шеи	3	в/в	1,8 мг/кг	17 дней + операц	Без существен. изменений	Раздра-жение правой локтев. вены	Регрес. конглом. узлов от 50% до 80%	Лечение перенес удовлет.	С 6. 10.90г	3
13	Кузьменко Ю.В.	м.	МБЛ кожи головы генерализац. процесса	3	в/в	2 мг/кг	20 дней	Повышение лейкоцитов на 1,3 тыс. тромбоц.	Не установлено	Регрес. опухол. узлов до 60%	Лечение перенес удовлет.	С 15. 03.91г.	МТС св 5 мес.
14	Боряк Н.Н. 52 года	м.	МБЛ спины, МТС в прав. подмыш. обл. Сах. диабет тяжел. форма	3	в/в	2 мг/кг по 1 мг/кг утром и вечером	20 дней	Изменений не отмечено	Не установлено	Исчезло первичн. пятно МТС узел уменьшен на 50%	Лечение перенес удовлет.	С 10.03. 1991г.	МТС разв. свыше 4-х мес.
15	Гуцуляк П.В. 32 года	м.	МБЛ волос. части головы МТС в над-плечье и легкие	3	в/в	1-й курс 2 мг/кг ----------- 2-й курс 2 мг/кг	20 дней ----------- 20 дней	Без изменений ----------- Без изменений	Не уста-новлено ----------- Раздраж. прав. локт. вены	Прошли боли в плеч. суст. ----------- Регрессия опух.узл. до 40 %	Лечение перенес удовлет.	С 04. 09.90г.	МТС разв. 10 мес.
16	Савичева И.В.	ж.	МБЛ кожи бед-ра, МТС в пах. л/узлы	3	в/в	1,5 мг/кг	19 дней + операц	Лимфоциты повысились на 0,8 тыс.	Не установлено	Регрессия опух.узл. свыше 30%	Лечение перенес удовлет.	С 17.02.	Разв. МТС свыше 6 мес.
17	Могильная В.И. 39 лет	ж.	МБЛ кожи правой голени МТС в кости черепа и правое легкое	2	в/в	2мг/кг по 1 мг/кг утром и вечером	17 дней	Без изменений	Не установлено	Уменьшились узлы на печени (пальпаторно)	Уменьшились боли в кровен. подреберн.	С 2	С 1988
18	Горобец Л.Т. 52 года	ж.	МБЛ - диф-фузн. рецидив п/о рубца шеи	3	в/в	1,8 мг/кг	20 дней	Без изменений	Не установлено	Просветление темносинюшной обл., уменьшил. инфильтрац.	Лечение перенес удовлет.	С 1.03. 91г.	С 02.90
19	Якушенко Ю.Н. 54 года	м.	МБЛ кожи лев. голени МТС в	3	в/в	2 мг/кг	20 дней	Без изменений	Не установлено	Регрес. опух. узл. с 10смX8см до 8смX6см	Лечение перенес удовлет.	С 20. 02.91г.	7
20	Родионов А.В. 60 лет	м.	МБЛ кожи лев.ягодицы генерализац. процесса	3	в/в	4 мг/кг	27 дней	Снижение лейкоцитов с 10 тыс. до 6 тыс.	Не установлено	Уменьш. п/п узлы, вскрывшиеся	Лечение перенес удовлет.	С 17.04. 91г.	С 12. 89г.
21	Кухарь А.Т. 31 год	ж.	МБЛ кожи спины	3	в/в	2 мг/кг Инфильтр. опух.узлов ФЛАРАКСИН	15 дней 1 день	Снизились лейкоциты на 0,8 тыс.	Не установлено	Крупные узлы уменьш. до 50% № 3 регресс.	Лечение перенесла удовлет.	С 22.04. 91г.	С 11. 89г.
22	Хильчевская А.Л. 65 лет	ж.	МБЛ кожи правой аксиллерит. обл. МТС в л/узлы	3	в/в		14 дней	Не отмеч.	Не установлено	Регрес. МТС узла	Лечение перенесла удовлет	С 15.01. 91г.	С 02. 90г.
23	Федорченко С.В., 27 лет	ж.	МБЛ кожи лев.голени МТС генерализац. процесса	3	в/в	2,3 мг/кг	14 дней	Раздражен. вен	Раздражен. вен	Регрес. 3-х опух.узлов Остальн. до 50%	Лечение перенесла удовлет.	С 11.01. 91г.	С 12. 90г.
24	Ляховская Н.П., 52 года	ж.	МБЛ прямой кишки, МТС в кости таза	3	в/в		20 дней	Не отмеч.	Не установлено	Регрес.опух. анус на 2/3	Лечение перенесла удовлет.	С 15.05. 91г.	5
25	Добренко М.И. 43 года	ж.	МБЛ кожи мол.железы МТС в л/узлы подмышечн. впадины	3	в/в	После опер. ПГЗ-МТС в л/узлы 2 мг/кг	16 дней проф. курс	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенесла удовлет.	С 28.02. 91г.	С 11 90г.
26	Костенко А.Г. 40 лет	м.	МБЛ кожи мочки прав. уха	3	в/в	После опер. ПГЗ-в л/уз-лах, МТС м-мы 2 мг/кг	1*20 дней через 3нед. 2 мг/кг 15 дней	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенес удовлет.	С 20.02. 91г.	2
27	Горбунова Н.И. 34 года	ж.	МБЛ лев. бедра	3	в/в	П/о ПГЗ МТС в л/узлы 1,5 мг/кг	21 день проф. курс	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенесла удовлет.	С 17.05. 91г.	С 12. 90г.
28	Степаненко Г.И. 27 лет	ж.	МБЛ левой голени	3	в/в	П/о ПГЗ МТС в л/узлы 2 мг/кг	10 дней проф. курс	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенесла удовлет.	С 7.02. 91г.	С 02 90г.
29	Масловская Н.В. 31 год	ж.	МБЛ шеи	3	в/в	П/о ПГЗ МТС в л/узлы 2 мг/кг	10 дней проф. курс	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенесла удовлет.	С 17.05. 91г.	С 12. 90г.
30	Момитко С.И. 36 лет	м.	МБЛ кожи мол. железы	3	в/в	П/о ПГЗ МТС в л/узлы 2 мг/кг	10 дней проф. курс	Не отмеч.	Не установлено	-	Лечение перенес удовлет.	С 04.04. 91г.	С 04

Таблица 2. Распределение больных по полу и возрасту.

Пол	Возраст (лет)						Всего
	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	70-79
Мужчины	-	6	3	4	2	1	16
Женщины	2	3	2	4	2	1	14

Эффективность лечения меланобластом (МБЛ) с флараксином.

Критерием эффективности лечения больных МБЛ флараксином явилась степень регрессии опухолевых узлов и изменения в самочувствии больных. Следует отметить 100% эффективность лечения МБЛ, однако выраженность ее разная. Значительно ниже эффективность лечения у больных с распространенными формами МБЛ. Вначале флараксин получали только больные с генерализированными формами МБЛ или с метастазами в жизненно важные органы. Убедившись в проявлении противомеланобластомного эффекта, выразившегося в частичной регрессии опухолевых узлов и улучшении самочувствия, начали лечить менее запущенные случаи.

Отмечено снижение эффективности у леченных ранее полихимиотерапией (ПХТ) и лучевой терапией (ЛТ) и повышение эффективности при отсутствии таковой. Распределение больных с рецидивами МБЛ, получивших ранее моно- или комбинированное лечение (не ранее 3 мес. до лечения ФЛАРАКСИНОМ) представлено в табл. 3

В период лечения флараксином отмечалась зависимость эффективности от срока заболевания, первичной или рецидивной меланобластомы (МБЛ). Сравнительная оценка представлена в табл. 4.

Заслуживают внимания больные первично пролеченные флараксином: Больной Б., 52 г. Д-з: Мелано-бластома межлопаточной области, метастазы в правую подмышечную область. Сахарный диабет. Тяжелое течение, постинфарктный миокардиосклероз. Пролечен дробными дозами, по 1 мг/кг утром и вечером на протяжении 20 суток (флараксин растворяли на физрастворе). Диагноз был подтвержден результатами биопсии из подмышечного узла за 1 мес до лечения флараксином. Меланомное пятно межлопаточной области исчезло, остались окружающие сателлиты, принявшие более интенсивную окраску. Подмышечный метастатический узел уменьшился на 50%. Стабилизация процесса отмечалась на протяжении 2 мес. Повторный курс лечения флараксином проводится в сочетании с 2-мя инфузиями винкристина.

Больная К., 56 лет. Д-з: Меланобластома кожи спины, метастазы в лимфоузлы подмышечной области (В центре меланомного пятна ороговевший участок размером 2,5см х 3см х 3см). Пролечена флараксином 20 сут в дозе 2 мг/кг ежедневно. После лечения определилась полная регрессия подмышечного метастатического узла и просветление меланомного пятна. Ороговевший участок удален оперативно.

Таблица 3. Распределение больных с рецидивами меланобластом (МБЛ) по группам, получавших ранее (до лечения флараксином) моно- или комбинированную традиционную терапию (не ранее 3 мес).

	Лечение только ФЛАРАКСИНОМ	Оперативное лечение	Лечение Оперативное +ПХТ	Лечение Оперативное +ПХТ +луч.тер.
К-во Больных	2	13	10	5
Из них с Рецидивами	-	6	5	2

Таблица 4. Эффективность лечения флараксином при разных сроках развития меланобластомы.

Сроки заболевания	До 2 мес.	От 2 до 6 мес.		Свыше 6 мес.
Результат лечения, %	100%	До 50%	Свыше 50%	До 50%	Свыше 50%
Кол-во пролечившихся больных	3	6	4	9	2

Применение Винкристина на фоне лечения Флараксином.

Больная П., 40 лет. Д-з: меланобластома правой голени. Операция в 1989 г., рецидивные метастазы в области шеи, околопозвоночной области грудной клетки и правую паховую область. Крупные опухолевые узлы размером до 12 см в диаметре. С 10.10.90 г. по январь 1991г. получила 2 курса флараксина, суточная доза 2 мг/кг, каждый курс по 20 сут. В результате лечения шейный узел регрессировал полностью, на спине и в паху узлы уменьшились на 1/3. 3-й курс проводили в комбинации с операцией. После 10 сут. лечения флараксином произведено иссечение оставшихся узлов и последующие 8 инфузий флараксина сочетались с введением “винкристина” 4 раза. В феврале у больной наблюдалась аллопеция, на 3 мес после лечения возник рецидивный опухолевый узел в правой паховой области. В узел введен 0,2% р-р флараксина. В области узла появилась припухлость и боль, которая прошла на 3 сут. Затем узел уменьшился и на протяжении 1,5 мес. наблюдается его стабилизация.

Внутриузловая инфильтрация применялась 4 больным на фоне внутривенных инфузий флараксина; вначале имело место реактивное увеличение узлов и боль, затем эти явления проходили и узлы уменьшались до первоначального размера. Двое больных поступили в период генерализации процесса. В первые 10 дней новые узелки появились при лечении флараксином.

Способ применения флараксина и оптимальные терапевтические дозы.

Убедившись в отсутствии токсических явлений после 20 инфузий флараксина в дозе 2 мг/кг в случаях, где не получена полная регрессия, мы наращивали количество введений до 30. В двух случаях с внутритуморальной инфильтрацией и внутривенными инфузиями флараксина, отмечается стойкая стабилизация МБЛ процесса. Вопрос о последующем оперативном лечении после курсов флараксина при неполной регрессии узлов остается не решенным. Создается впечатление о нецелесообразности операции, т.к. лечение флараксином, на наш взгляд, вызывает более длительную ремиссию, чем с применением оперативных вмешательств.

Применение доз свыше 2 мг/кг/сут нецелесообразно, т.к. при дозе 4 мг/кг/сут на протяжении 15 суток введения отмечается снижение гемоглобина и лейкоцитов на 10-15% , тогда как среднесуточная доза 2 мг/кг несколько стимулирует кроветворение, а регрессия опухолевых узлов идентична. Кроме того, доза 4 мг/кг вызывает иногда тошноту и дискомфорт у больных.

ВЫВОДЫ

1. Флараксин взаимодействует с ЧСА и цитохромом-С с участием тирозиновых и триптофановых остатков. Применение 5% глюкозы на порядок ингибирует реакцию ЧСА с флараксином, способствует возрастанию скорости взаимодействия с тирозиновыми и ингибированию взаимодействия с триптофановыми остатками.
2. Острая токсичность флараксина при внутривенном введении крысам в 4-5 раз меньше таковой у вещества-основы флараксина.
3. Флараксин является малокумулирующим веществом и не изменяет массу тела, печени и селезенки мышей.
4. Флараксин обладает антиоксидантным эффектом, что проявляется повышением выживаемости животных, отравленных тетрахлорметаном. Антиоксидантные свойства флараксина в условиях in vitro проявляются в большей степени, чем у α-токоферола.
5. Флараксин в дозе 10 мг/кг внутримышечно, в течение 6-15 суток до иммунизации не оказывает отрицательного влияния на показатели гуморального и клеточного звеньев иммунологической реактивности организма.
6. Выраженные признаки передозировки флараксина в эксперименте на собаках возникают при дозах препарата, в 40 раз превышающих суточную терапевтическую. Для лечения таких отравлений необходимо использовать комплекс средств, оказывающих положительное влияние на тканевое дыхание (никотинамид), сосуды (кальция глюконат), обладающих антигистаминным действием (димедрол).
7. При внутривенном введении крысам флараксин активно распределяется в организме животных (объем распределения в плазме крови равен 3,40 л/кг). Максимальное содержание лекарственного средства в органах и тканях животных определяется через 1 ч после введения и на 75-178 % превышает уровень в плазме крови, равный 9,19 мг/л. Флараксин длительно циркулирует в плазме крови животных - период полуэлиминации равен 5,8 ч. Основной путь экскреции флараксина и/или его метаболитов из организма животных - почечный.
8. Разработаны проект ВФС и лабораторно-технологический регламент.
9. Лечение 30 больных меланобластомами флараксином в суточной дозе 2 мг/кг было эффективным в большинстве случаев. В этой дозе препарат не оказывает отрицательного влияния на кроветворение, центральную и периферическую нервную систему, ССС, дыхание, функцию печени и почек.

Стойкая ремиссия с полной регрессией меланобластомных узлов наблюдалась при незапущенных формах опухоли. Лечение флараксином запущенных форм меланобластомы можно сочетать с Винкристином и инфильтрацией опухолевых узлов флараксином.

ВЫПИСКА

Из отчета по клиническому изучению / I - фаза / нового противоопухолевого препарата флараксин проведенного на кафедре онкологии Киевского медицинского института в период с сентября 1990 г. по январь 1991 г.

1. Флараксин в терапевтической дозе (2 мг/кг) не токсичен, хорошо переносится больными.
2. Флараксин можно вводить не только внутривенно но и внутритуморально.
3. Лечебное действие флараксина регистрируется у 100% больных и проявляется улучшением общего самочувствия, уменьшением размера опухолевых узлов, или их полной регрессией.
4. Наиболее благоприятные результаты наблюдаются при назначении флараксина на ранних стадиях заболевания и рецидивов.
5. Флараксин средство растительного происхождения, относится к малотоксичным соединениям, по токсикологической оценке и клиническому эффекту превосходит известные лекарственные противоопухолевые средства, как отечественные, так и зарубежные.
6. Учитывая результаты клинических испытаний, считаем целесообразным, рекомендовать Флараксин для лечения опухолей.

Председатель комиссии по
Клиническому исследованию препарата "Флараксин"
доцент кафедры онкологии
к.м.н. ________ И.П.Лобода

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Максютина Н.П. (под ред.) Растительные лекарственные средства. - Киев: Здоров'я, 1985. - 279 с.
2. Особенности противоопухолевого действия растительных эллаготанинов и полифлавонов на различных экспериментальных животных /Кабиев О.К., Верменичев С.М., Бокоева С.С., Рахимов К.Д. и др.//Тез.докл. 5 Всес. симп. по фенольным соед., Таллинн, 22-24 сентября 1987. - Таллинн, 1987. - С.50-51.
3. Miyamoto Kinichi, Kishi Nobuharu, Keniura Ryoso. Antitumor effect of agrimoniin, a tannin of Agrimonia pilosa Ledeb., on transplantable rodent tumors //Jap.J.Pharm. -1987. - V.43, №2. - P 187-195.
4. Экспертная оценка токсичности и противоопухолевой активности вещества флараксин в эксперименте на предмет возможности проведения ограниченной клинической апробации/Чекман И.С., Шарыкина Н.И. //Отчет КНИИФТ, № гос.регистрации 01.9.00033164. - Киев, 1990. - 90 с.
5. Лебедь О.И., Стефанов А.В., Примак Р.Г. Влияние условий ультразвуковой обработки на характеристики формирующихся липосом// Укр. биохим. журн. - 1989. - Т.61, №3. - С.96-101.
6. Воловик З.Н., Демченко А.П., Ищенко А.И., Соломинский Ю.Л., Толмачев А.И. Несимметричные полиметиновые красители как флуоресцентные зонды для изучения микровязкости фосфолипидного биослоя мембран // Укр. биохим. журн. - 1988. - Т.60, №3. - С.64-70.
7. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. - М.: Наука, 1980. - С.80.
8. Демченко А.П. Люминисценция и динамика структуры белков. / Киев: Наук. думка, 1988. - 280 с.
9. Физико-химические свойства флараксина: Отчет ВНИИХИМПРОЕКТа. - 1980.
10. Флараксин. Мембранотропное действие флараксина; винкристина, циклофосфана, проспидина: Отчет КНИИФТ, 1990.
11. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. - М.: Мир, 1976. - 957 с.
12. Химический анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фарм.вузов/Под ред. Гринкевича Н.И., Сафронович Л.Н. - М.: Высш.шк., 1983. - 176 с.
13. Мельничук Т.В., Починок В.А., Портнягина В.А., Дегтярева А.П. Антиокислительная активность некоторых лекарственных средств растительного происхождения //Фармакология и токсикология. - 1986. - Вып.23. - С.79.
14. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. - М.: Медицина, 1971. - 67 с.
15. Заугольников С.Д., Лейт А.О., Иваницкий А.М.//Общие вопросы промышленной токсикологии. - М., 1967. - 46 с.
16. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспесс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.
17. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств. - М., 1984. - С.10-13.
18. Автоматизированные методы обработки экспериментальных и клинических данных с использованием микрокалькуляторов: Методические рекомендации. - Киев, 1985. - С.26.
19. Гюллинг Э.В., Самбур М.Б. О воспроизведении и оценке реакции гиперчувствительности замедленного типа in vivo // Физиологический журн. - 1981. - Т.27, №2. - С.237-240.
20. Руководство по клинической лабораторной диагностике. Ч.Ш. Клиническая биохимия / под ред. М.А.Базариновой и В.Т.Морозовой. - Киев: Вища шк., 1990. - 320 с.
21. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. - 1951. - V.193, №1. - P.265-275.
22. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 250 с.
23. Справочник по физиологии и патофизиологии дыхания. / Под ред. В.А.Березовского. - Киев: Наук. думка, 1984. - 255 с.
24. Фолков Б., Ним Э. Кровообращение. - М.: Медицина, 1976. - 64 с.
25. Сыркина П.Е. Газовый анализ в медицинской практике. - М.: Медгиз, 1956. - С.162.
26. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. - М.: Медицина, 1988. - 287 с.
27. Агапов Ю.А. Кислотно-щелочной баланс. - М.: Медицина, 1968. - 184 с.
28. Островский Ю.М. Величко М.Г., Икубчик Т.Н. Пируват и лактат в животном организме. - Минск: Наука и техника, 1984. - 175 с.
29. Колодяжный В.И., Кондратюк В.К., Чубенко А.В. автоматизированные методы обработки экспериментальных и клинических данных с использованием микрокалькуляторов. - Киев: МЗ УССР, 1985. - С.25.
30. Котовщикова М.А., Кузник Б.И. Простой метод одновременного определения фибринолиза и ретракции кровяного сгустка //Лаб. дело. - 1962. - №5. - С.6-8.
31. Богданович В.С., Григорьева Т.И. Влияние никотиновой кислоты и никотинамида на газовый гомеостаз собак // Фармакология и токсикология. - 1990. - Вып.25. - С.48-51.
32. Жила В.А., Грачев А.В. Токсикокинетика хлорофоса в крови и мозге крыс при лечении атропином // Фармакология и токсикология. - 1988. - Вып.23, - С.88-91.
33. Приготовление образцов для измерения активности с помощью жидких сцинтилляторов // Перевод. - №4918. - УкрНИИНТИ, 1975. - 239 с.
34. Особенности фармакокинетики 14-С-перитола по данным его распределения в организме крыс / А.Н.Деденков, Г.Н.Королев, В.В.Курчатова, В.А.Романцова // Фармакология и токсикология. - 1981. - №4. - С.443.
35. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филатов В.А. Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980. - 423 с.
36. Пиотровский В.К. Модельные и модельно-независимые методы описания фармакокинетики: Преимущества, недостатки и взаимосвязь // Антибиотики и мед.биотехнол. - 1987. - Т.32. №7. - С.492-497.
37. Кокунин В.А. Статистическая обработка данных при малом числе опытов / Укр.биохим.журн. - 1975. - Т.47, №6. - С.776-790.