Отчет по изучению токсичности субстанции и лекарственной формы Флараксин.
Киевский НИИ Фармакологии и Токсикологии АМН Украины
(Отдел общей токсикологии)
Изучение на острую токсичность Флараксина
Острая токсичность Флараксина изучалась в опытах на нелинейных мышах, крысах линии и кроликах.
В опытах на мышах токсичность определялась при внутрибрюшном, внутривенном введении по методу Прозоровского и Литчфилду и Уилкинсону. В опыт брались мыши 18-22 г. Флараксин растворяли ex-tempore в 5% растворе глюкозы и вводили в объеме не более 6,5 мл (жив.контрольной группе мышей, внутрибрюшинно или внутримышечно вводился, соответственно, равный объем 5% раствора глюкозы вводился в диапазоне доз от 20 до 250 мг/кг массы. Гибель подопытных мышей наступала на вторые сутки после введения препарата. Полученные параметры токсичности Флараксина на мышах были неоднозначны при оценке различных образцов препарата (табл.6.1).
| Путь введения | По Прозоровскому | По Литчфилду | По Уилкинсону |
|---|---|---|---|
| ЛД50 (мг/кг) | ЛД80 (мг/кг) | ЛД99 (мг/кг) | |
| Внутрибрюшино | 116(84-160) | 110(80-140) | 250(200-30) |
| 68,2(46-101) | 58(49,6-67) | - | |
| 86(58-127) | - | - | |
| Внутримышечно | 171(120-250) | 120(110-150) | 300(250-350) |
| 368(260-500) | - | 350 |
Примечание: *Введение в виде 5% раствора на изотоническом растворе хлорида натрия.
В опытах на белых крысах массой 150-200 г токсичность Флараксина изучалась при внутривенном введении (в хвостовую вену) в растворах различной концентрации (2,5- 40% на 5% глюкозы. Острая токсичность, как в опытах на мышах, определялась по методу Прозоровского и Литчфилду и Уилкинсону. (табл. 6.2).
| Путь введения | По Прозоровскому | По Прозоровскому | По Уилкинсону | ||
|---|---|---|---|---|---|
| ЛД50 (мг/кг) | ЛД16 (мг/кг) | ЛД50 (мг/кг) | ЛД84 (мг/кг) | ЛД99 (мг/кг) | |
| Внутривенно | 116 (84-160) | 39 | 160 (114-224) | 580 | - |
| Внутрибрюшино | 350 (310-400) | - | - | - | - |
Следует подчеркнуть, что токсичность Флараксина при внутривенном введении зависит от скорости введения препарата. Так при струйном введении его гибель животных наступает практически мгновенно (на конце иглы). При капельном же введении Флараксина с помощью инфундирного аппарата в виде 1% раствора на 5% глюкозе со скоростью 1 мл/1 мин токсический эффект (смертельный) не достигается даже при введении препарата в дозе 1000 мг/кг.
| - | Доза препарата (мг/кг) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Исход интоксикации | 316 | 198 | 501 | 631 | 794 | 1000 |
| Число погибших животных | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Исследование токсичности при внутривенном введении проведены также в опытах на кроликах. ЛД50 Флараксина для кроликов, определенная по методу Прозоровского составляет 44,7 (39-51) мг/кг.
Клиническая картина интоксикации
При введении Флараксина в дозах порядка ЛД50 - ЛД84 часть животных погибала сразу же после инъекции препарата. При этом "на кончике иглы" (при дозах близких к ЛД84) наблюдались клонические судороги, и гибель животных наступала при остановке дыхания, на фоне чего ещё в течение 1-2 мин регистрировалось сердцебиение. Крысы, пережившие судороги, находились в депремированном состоянии на протяжении 40-75 мин. Затем общее состояние постепенно полностью восстанавливалось. У той части животных, которые погибали в остальной период (в течение 72 часов наблюдения), симптомов нейро-интоксикации не отмечалось.
При введении Флараксина в дозе ниже ЛД50 - через 2-7 мин у крыс появлялась одышка, слабо выраженная каталепсия и состояние депремирования. Животные приобретали характерную позу, что выражалось в дугообразности позвоночника. Затем крысы распластывались на полу с вытянутыми задними конечностями. На этом фоне регистрировались фасцикулярнные подергивания и парциальные клонические судороги.
Флараксин в дозе ЛД50 вызывал кратковременное депремирование и дугообразную позу.
Изучение влияния Флараксина на центральную нервную систему (ЦНС)
Опыты проведены на белых крысах и мышах. Флараксин вводился внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг, что составляет 1/5 от ЛД50. Нейротропные эффекты препарата определялись через 1 час, а также спустя 1,2,3 суток после его введения.
Изучалось действие Флараксина на условно-рефлекторную деятельность, противосудорожное, миорелаксирующее, антифенаминовое, анальгетическое влияние препарата, его действие на двигательную активность и физическую работоспособность.
Опыты по изучению физической работоспособности у мышей (принудительное плавание) в условиях воздействия флараксина показали, что препарат не оказывает на нее влияния (табл.6.4.1).
| Время наблюдения | Продолжительность плавания | ||
|---|---|---|---|
| Контроль | - | Опыт | |
| Исходные данные | М = 2,5 мин | t = 0,15 | М = 2,5 мин |
Изучение на хроническую токсичность Флараксина
Опыты осуществлены на 5 собаках массой тела 18-23 кг. Раствор Флараксина (0,75 %) готовили ex tеmpore на 5 % глюкозе и вводили внутривенно медленно (за 2-3 мин) из расчета 4,1 мг/кг (рекомендуемая доза для клиники - 2 мг/кг) ежедневно в течение 20 дней.
Изучаемые показатели исследовали до введения вещества (2-3 раза), а затем на 1-е, 7-е, 14-е сут после первого введения Флараксина, на 1-е, 14-е и 30-е сут после окончания инфузии вещества.
Учитывали поведение животных, массу тела, морфологический состав периферической крови, скорость оседания эритроцитов, концентрацию гемоглобина, гематокрит, содержание белка, сахара в крови, активность аланин- и аспартат- аминотрансфераз сыворотки, показатели свертывания крови, кислотно-основного состояния, внешнего дыхания, дыхательной функции крови, тканевого дыхания, электрокардиографии, а также данные патолого-анатомического вскрытия и гистологической картины внутренних органов. Для пато-морфологических исследований 2 собаки умерщвлены (тиопентал натрия) спустя 14 сут после последнего введения вещества, а 3-я спустя 30 сут.
Проведенные исследования показали, что при данной дозе вещества поведение животных во все сроки эксперимента не отличалось от исходного, масса тела собак существенно не изменялась. Кратковременно повышалась концентрация гемоглобина (7-е сут) и снижалась СОЭ (14-е сут), с первых по 14-е сут включительно увеличивалось количество эритроцитов при неизменном содержании лейкоцитов. Лейкоцитарная формула крови во все сроки исследования от исходной не отличалась (табл. 6.18).
При изучении дыхания определяли легочную и альвеолярную вентиляцию, спирограмму, потребление О2 и выделение СО2 в легких, состав альвеолярного воздуха, время вдоха к выдоху, отношение выдох/вдох, частоту дыхания и дыхательный эквивалент.
| Показатель | Стат. показатели | Исх. данные | Время после первого введения вещества, сут | Время после последнего введения вещества,сут | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1cут | 7cут | 14cут | 1cут | 14cут | 30cут | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Масса тела, кг | М±m | 18,26 0,90 | 18,32 1,51 | 13,70 1,65 | 18,54 1,63 | 18,30 1,42 | 18,7 2,22 | 18,6 2,2 |
| СОЭ, мм/ч | М±m | 4,4 0,22 | 4,4 0,14 | 3,4 0,31 | 2,2 0,10 | 3,9 0,23 | 2,0 0,01 | 3,1 0,01 |
| Гемоглобин, г/л | М±m | 154 5,7 | 162 11,7 | 180 5,8 | 167 2,5 | 170 6,0 | 176 9,6 | 180,2 3,9 |
| Количество Эритроцитов,T/л | М±m | 4,86 0,13 | 5,57 0,32 | 5,51 0,12 | 5,54 0,18 | 4,56 0,2 | 5,93 0,39 | 6,1 0,3 |
| Kоличество Лейкоцитов,Г/л | М±m | 10,9 1,19 | 9,44 1,2 | 9,64 1,43 | 11,2 1,5 | 9,54 1,03 | 12,77 2,96 | 12,8 3,04 |
| Лейкоцитарная формула: | - | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3,3 |
| Палочкоядерные, % абс, Г/л | М±m | 0,11 0,02 | 0,09 0,013 | 0,096 0,008 | 0,12 0,011 | 0,1 0,019 | 0,21 0,06 | 0,38 0,14 |
| Сегментоядерные, %абс, Г/л | М±m | 64 6,8 0,86 | 65 6,1 0,5 | 61 5,86 0,6 | 64 7,1 0,85 | 64 5,9 0,49 | 56 7,0 1,0 | 50,3 6,21 0,14 |
| Эозинофилы, % | М±m | 5 0,72 0,54 | 5 0,47 0,41 | 5 0,81 0,44 | 8 0,96 0,2 | 8 0,69 0,36 | 6 1,54 1,5 | 8,33 1,23 1,18 |
| Моноциты % абс, Г/л | М±m | 6 0,66 0,086 | 6 0,57 0,086 | 5 0,46 0,08 | 6 0,65 0,13 | 6 0,55 0,09 | 3 0,41 0,11 | 2 0,22 0,02 |
| Лимфоциты % абс, Г/л | М±m | 24 2,61 0,44 | 23 2,2 0,35 | 25 2,43 0,46 | 21 2,35 0,5 | 23 2,22 0,23 | 28 3,56 1,541 | 36 4,79 2,4 |
| Количество животных | n | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 3 | 3 |
Определяли кислородную емкость и Р50 крови, содержание и парциальное давление О2 и СО2 в артериальной и венозной крови, насыщение крови кислородом.
По изменениям артериовенозной разницы по кислороду и венозно-артериальной разницы по СО2, коэффициента утилизации О2 тканями, данным кислотно-основного состояния крови, содержанию СО2 в артериальной и венозной крови судили об уровне потребления кислорода тканями.
Артериальную кровь получали путем пункции бедренной артерии, смешанную венозную - катетеризацией яремной вены с последующим введением катетера в правое предсердие.
При исследовании состояния внешнего дыхания на протяжении всех сроков исследования не выявлено существенных изменений параметров функции легких, за исключением кратковременного (на 1 сут) повышения альвеолярной вентиляции, небольшого (с 0.79 до 0.81) увеличения дыхательного коэффициента. Через 1 сут после прекращения введения вещества наблюдалось падение (до 0,76) значений дыхательного коэффициента и индекса выдох/вдох (с 0.97 до 0.71, табл. 6.19).
Сколько-нибудь существенных нарушений дыхательной функции крови выявлено не было. Обращает внимание заметное снижение величины Р50 крови (табл. 6.20) на 7 сут (у 3 собак), на 14 сут после начала введения вещества, а также на 1-е сут после прекращения инфузии, что свидетельствовало о повышении сродства гемоглобина к кислороду. В результате этого на 1 сут завершения введения Флараксина имели место умеренное снижение коэффициента утилизации О2 тканями, дыхательного коэффициента, а также уменьшение значений артериовенозной разницы по кислороду, венозно-артериальной по СО2 (табл. 6.20). Однако, указанные изменения находились в границах физиологических колебаний для собак.
Кислотно-основное состояние крови на протяжении всего опыта не изменялось (табл. 6.21).
| Сроки исследования | Стат. показатели | У | Е О2 | Е СО2 | R3 | f | УE | УA | R4 | P O2 | P CO2 А | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| Исходные данные | М | 11,4 | 0,227 | 0,178 | 0,787 | 18,2 | 51,2 | 3,74 | 0,97 | 13,25 | 5,48 | |
| m±n | 0,63 | 0,016 | 0,012 | 0,003 | 1,10 | 4,40 | 0,23 | 0,09 | 0,091 | 0,05 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Время после первого введения вещества (сут) | 1 сут | М | 11,6 | 0,252 | 0,205 | 0,814 | 15,2 | 46,1 | 4,24 | 1,19 | 13,38 | 5,55 |
| m±n | 0,94 | 0,018 | 0,012 | 0,010 | 2,19 | 5,79 | 0,33 | 0,23 | 0,10 | 0,04 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 7 сут | М | 11,0 | 0,232 | 0,188 | 0,814 | 14,4 | 47,5 | 3,88 | 1,01 | 13,38 | 5,60 | |
| m±n | 0,49 | 0,017 | 0,013 | 0,006 | 1,09 | 4,09 | 0,23 | 0,20 | 0,08 | 0,07 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 14 сут | М | 10,4 | 0,223 | 0,176 | 0,792 | 20,0 | 46,6 | 3,80 | 1,05 | 13,25 | 5,36 | |
| m±n | 1,05 | 0,026 | 0,021 | 0,002 | 5,56 | 5,14 | 0,44 | 0,17 | 0,04 | 0,06 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Время после последнего введения вещества, (сут) | 1 сут | М | 10,5 | 0,204 | 0,155 | 0,762 | 15,2 | 67,7 | 3,38 | 0,71 | 13,12 | 5,28 |
| m±n | 1,07 | 0,017 | 0,014 | 0,006 | 2,97 | 6,06 | 0,33 | 0,06 | 0,10 | 0,04 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Время после последнего введения вещества, (сут) | 14 сут | М | 11,9 | 0,206 | 0,161 | 0,777 | 18,7 | 57,3 | 3,48 | 0,82 | 13,29 | 5,33 |
| - | m±n | 0,90 | 0,016 | 0,014 | 0,016 | 3,27 | 5,47 | 0,31 | 0,20 | 0,05 | 0,04 | |
| 30 сут | - | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
Условные обозначения для Табл.6.19: У - минутный объем дыхания, л; Е О2 и Е СО2 - потребление кислорода и выделение СО2 в минуту, л; R3-дыхательный коэффициент; f - частота дыханий в минуту; R4 - отношение времени выдоха ко времени вдоха; Р О2 А и Р СО2 А – парциальное давление кислорода или углекислоты в альвеолярном воздухе; УЕ – дыхательный эквивалент; УА – альвеолярная вентиляция, л/мин
| Сроки исследования | Стат. показатели | Транспорт кислорода кровью | Транспорт углекислоты кровью | Показатели гемодинамики | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| КЕК | СО2a | СО2b | Сa-b | SО2a | SО2b | R1 | P О2a | P О2b | P50 | C CО2b | C CО2a | Cb-a | P CO2b | P CO2a | Q | R2 | |||
| Исходные данные | M±m | 10,03 | 9,46 | 6,36 | 3,10 | 94,3 | 63,4 | 0,31 | 12,72 | 5,48 | 4,45 | 18,35 | 15,18 | 3,17 | 6,07 | 5,20 | 3,26 | 1,15 | |
| n | 0,12 | 0,13 | 0,17 | 0,17 | 0,17 | 1,67 | 0,016 | 0,07 | 0,14 | 0,07 | 0,11 | 0,13 | 0,17 | 0,07 | 0,04 | 0,24 | 0,11 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Время после первого введения вещества | 1 сут | M±m | 10,08 | 9,46 | 6,26 | 3,21 | 93,9 | 62,1 | 0,32 | 12,80 | 5,23 | 4,27 | 18,12 | 14,92 | 3,20 | 6,21 | 5,33 | 3,50 | 1,21 |
| n | 0,11 | 0,16 | 0,43 | 0,49 | 0,56 | 0,47 | 0,047 | 0,16 | 0,40 | 0,29 | 0,33 | 0,22 | 0,50 | 0,06 | 0,05 | 0,71 | 0,18 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 7 сут | M±m | 10,09 | 9,47 | 6,38 | 3,54 | 93,9 | 63,2 | 0,33 | 12,74 | 5,33 | 4,24 | 18,34 | 15,08 | 3,26 | 6,13 | 5,17 | 3,34 | 1,16 | |
| n | 0,20 | 0,12 | 0,36 | 0,38 | 0,25 | 0,36 | 0,044 | 0,19 | 0,33 | 0,19 | 0,33 | 0,20 | 0,47 | 0,14 | 0,13 | 0,57 | 0,18 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 14 сут | M±m | 10,09 | 9,50 | 7,14 | 2,37 | 94,2 | 70,3 | 0,23 | 12,56 | 5,87 | 4,134 | 17,88 | 15,54 | 2,33 | 6,19 | 5,51 | 4,21 | 0,90 | |
| n | 0,20 | 0,22 | 0,42 | 0,41 | 0,39 | 0,40 | 0,038 | 0,10 | 0,32 | 0,09 | 0,29 | 0,23 | 0,35 | 0,13 | 0,05 | 0,36 | 0,16 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| Время после последнего введения вещества | 1 сут | M±m | 10,10 | 9,53 | 7,42 | 2,08 | 94,3 | 73,7 | 0,21 | 12,71 | 5,89 | 3,97 | 18,20 | 16,21 | 1,99 | 5,73 | 5,15 | 4,36 | 0,78 |
| n | 0,18 | 0,17 | 0,04 | 0,13 | 0,64 | 1,04 | 0,010 | 0,17 | 0,14 | 0,14 | 0,43 | 0,28 | 0,20 | 0,05 | 0,06 | 0,29 | 0,05 | ||
| - | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 14 сут | M±m | 10,03 | 9,44 | 6,72 | 2,72 | 94,2 | 67,1 | 0,27 | 12,95 | 5,46 | 4,15 | 18,51 | 15,72 | 2,79 | 5,96 | 5,33 | 3,43 | 1,02 | |
| n | 0,24 | 0,23 | 0,05 | 0,28 | 0,43 | 1,04 | 0,021 | 0,25 | 0,33 | 0,34 | 0,08 | 0,32 | 0,35 | 0,05 | 0,04 | 0,24 | 0,12 | ||
| - | 3 | 5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||
| 30 сут | M±m | 9,88 | 9,31 | 6,34 | 2,97 | 94,2 | 64,2 | 0,30 | 12,70 | 5,56 | 4,40 | 18,83 | 15,91 | 2,92 | 6,09 | 5,11 | 2,73 | 1,35 | |
| n | 0,13 | 0,17 | 0,15 | 0,23 | 0,53 | 1,80 | 0,19 | 0,22 | 0,22 | 0,28 | 0,21 | 0,39 | 0,19 | 0,24 | 0,14 | 0,45 | 0,19 | ||
| - | 5 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||
Условные обозначения для Табл.6.20: КЕК – кислородная емкость крови, [мМоль/л-1]; СО2a и СО2b – содержание О2 в артериальной (а) или венозной (b) крови, [мМоль/л-1]; a-b и b-a - артериовенозная и венозно-артериальная разница; SO2a и SO2b - насыщение артериальной или венозной крови кислородом, [%]; Р50 – Р О2, при котором кровь насыщена кислородом на 50% ; РО2 и Р СО2 – парциальное давление О2 или СО2 в артериальной (а) и венозной (b) крови, [кПа]; С СО2b и С СО2a – содержание углекислоты в венозной (b) или артериальной (а) крови, [мМоль/л-1]; R1 – коэффициент утилизации кислорода тканями; Q – минутный объем кровообращекния, [л]; R2 – индекс вентиляция/перфузия.
| Сроки исследования | Стат. показатели | pH_a | pH_b | BE | BB | SB | AB | +CO2 | Действие холинэстеразы интегральной крови в %, к началу |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Исходные данные | M±m | 7,359 0,007 | 7,317 0,007 | -2,74 0,31 | 42,3 0,86 | 21,9 0,26 | 21,8 0,24 | 23,0 0,25 | 100,0 - |
| 1 сут | M±m | 7,324* 0,004 | 7,293* 0,003 | -6,96* 0,24 | 38,5* 0,55 | 18,5* 0,16 | 17,9* 0,23 | 19,0* 0,24 | 105,2 17,6 |
| 3 сут | M±m | 7,324* 0,011 | 7,276 0,012 | -6,52 1,07 | 41,5 1,52 | 18,6 0,97 | 17,8 1,18 | 18,9 1,21 | 123,3 26,4 |
| 3 сут | M±m | 7,324 0,014 | 7,276 0,012 | -5,28 1,18 | 42,9 1,34 | 19,2 0,61 | 19,0 0,71 | 20,2 0,82 | 133,3 29,3 |
Условные обозначения для Табл.6.21: pH – артериальной (а) и венозной (в) крови; ВЕ - изменение буферных баз, м-экв/л; ВВ - содержание нормальных буферных баз в крови, м-экв/л; SB - размер стандарта биокарбоната крови, м-экв/л; АВ - размер истинного биокарбоната натрия крови, м-экв/л; +СО2 - общий (обычный) размер СО2 крови м-экв/л.
Выводы по результатам исследования
- Флараксин является умеренно токсичным веществом при струйном и малотоксичным веществом при капельном внутривенном введении.
- Гибель животных (крысы, мыши) наступает при введении токсичных доз Флараксина наступает либо сразу после окончания инъекции, вещества на фоне клонических судорог и остановки дыхания, либо на 2-3 сутки.
- При введении доз Флараксина ниже ЛД50 в течение нескольких часов наблюдается одышка, слабо выраженная каталепсия и состояние депремирования.
- В дозах порядка 1/5 ЛД50 Флараксин не обладает анальгетическим, противосудорожным, антифенаминовым и миореляксирующим действием, не влияет на условно-рефлекторную деятельность крыс и физическую работоспособность мышей. Несколько угнетает двигательную активность.
- Флараксин в дозах 1/5 - 1/1050 не обладает кардиотоксическим действием: не изменяет биоэлектрическую активность миокарда давления в левом желудочке, сократительной функции и скорости расслабления левого желудочка.
- Флараксин в дозе 1/10 ЛД50(внутривенно) спустя 7сут вызывает снижение интенсивности желчевыделения у крыс с одновременным увеличением содержания желчных кислот и холестерина желчи. В той же дозе спустя 1 ч и 3 сут Флараксин способствует усилению антитоксической функции печени.
- Незначительные изменения со стороны состава периферической крови ( содержание гемоглобина, лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов наблюдается только при введении токсических доз Флараксина к концу периода наблюдения (14 сут ) количество форменных элементов восстанавливается до исходного уровня.
Член-корр. АН Украины, профессор - И.С.Чекман
Руководитель темы:
Зав. Отд. Общей Токсикологии
Док-р.биол.н., профессор - Б.С.Бравер-Чернобульская
